帕金森病:靶向新化合物减缓大鼠的疾病


时间:2018-04-22 20:44:03  次浏览 )

 

新的研究发现,丙烯醛是氧化应激的副产物,是帕金森病发展的关键。发现靶向该化合物可以减缓大鼠的病情 - 这种发现很快就会导致新的药物用于治疗疾病。


帕金森病在美国影响大约50万人,每年有5万新病例被诊断出来。

这种情况是神经退行性的,这意味着与运动技能和运动控制相关的大脑区域中的神经元逐渐恶化并死亡。

这些脑细胞通常会产生多巴胺,这是调节复杂运动以及控制情绪的神经递质。

尽管目前帕金森治疗药物涉及左旋多巴(levodopa)等药物,大脑可用于制造多巴胺,但多巴胺能神经元首先死亡的原因仍不清楚。

所以,现在,位于印第安纳州西拉法叶的普渡大学的两位教授领导的一个研究小组调查了一个假设,即氧化产物 强调 可能是这种细胞死亡和疾病发展的关键因素。

氧自由基产生过量时会发生氧化应激,这一过程会导致一系列破坏性影响,如毒性增加和DNA损伤。

Shi Riyi Shi和Jean-Christophe Rochet是Purdue综合神经科学研究所和Purdue药物发现研究所的教授,他们共同领导了这项研究,研究结果发表在Molecular and Cellular Neuroscience杂志上。

在大鼠中研究丙烯醛
PROFS。Shi,Rochet及其同事利用转基因大鼠模型来诱导帕金森样症状,并在体外和体内研究其多巴胺能细胞的行为。

研究人员发现,称为丙烯醛的化合物倾向于在受帕金森病影响的大鼠的脑组织中累积。

正如研究人员所解释的,丙烯醛是大脑中燃烧脂肪产生能量的有毒副产物。化合物通常从体内被丢弃。

然而有趣的是,该研究显示丙烯醛提高了α-突触核蛋白的水平。这是被认为会杀死产生多巴胺的神经元的块状蛋白质,因为它在帕金森氏症或路易体痴呆症患者的脑细胞中以不寻常的量积聚。

另外,将丙烯醛注射到健康的大鼠中产生典型的帕金森病的行为缺陷。因此,接下来,研究人员想要看看是否针对这种化合物会阻止疾病进展。

阻止丙烯醛减缓帕金森氏症
为此,研究小组在细胞培养和动物中进行了实验,评估了它们的解剖结构和它们行为的功能。

他们转向肼苯哒嗪,一种用于治疗血压的药物。正如Shi教授解释的那样,肼苯哒嗪偶然也是“一种能与丙烯醛结合并将其从体内除去的化合物”。

该研究的共同主要作者报告显示,科学家们发现,用肼苯哒嗪抑制丙烯醛缓解大鼠帕金森样症状。

“丙烯醛是一种新的治疗靶点,所以这是首次在动物模型中显示,如果降低丙烯醛水平,实际上可以延缓疾病的进展[”]。“

史日义教授
“这非常令人兴奋,”他说。“我们已经为此工作了10多年。”

“我们已经证明,丙烯醛不仅仅是帕金森氏症的旁观者,它对神经元的死亡起着直接的作用,”Rochet教授补充道。

大鼠与人类:走向新药
Rochet教授警告说,虽然有希望,但找到一种能够阻止大鼠疾病的药物,与寻找人体中相当的化合物仍然相去甚远。

“在数十年的研究中,我们已经发现许多治疗帕金森病的方法可以用于临床前动物研究,”他说,“但我们仍然没有一种能够阻止人类患者潜在神经变性的疾病疗法。”

“但这一发现让我们进一步了解了药物开发渠道,并可能根据这些信息开发药物治疗,”Rochet教授补充道。

虽然肼苯哒嗪已被使用,我们知道它没有毒性作用,但研究人员说,由于各种原因,它可能并不是最好的抗帕金森药物。

“无论如何,”Rochet教授继续说,“这种药物可以作为我们找到其他药物作为丙烯醛清除剂的原理证明。”

“正是出于这个原因,”石教授解释说,“我们正在积极寻找可以更有效地降低丙烯醛或者减少副作用的其他药物。”

“关键是要有一个丙烯醛积累的生物标志物,可以很容易地检测到,比如使用尿液或血液,”他说。

“我们的目标是在不久的将来,我们可以在症状出现前的几年内检测到这种毒素,并开始治疗以推迟疾病,我们可能无限期地延迟这种疾病的发作,这是我们的理论和目标。”
 
史日义教授
 
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